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肝豆状核变性又称威尔逊病(Wilson's disease)属于常染色体隐性遗传疾病，是罕见病中的“常见病”。该疾病是由铜转运ATP酶（ATP7B）功能缺陷导致的，会造成胆道排铜障碍，最终大量铜蓄积于肝、脑、肾和角膜等组织脏器。因此患者会出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F环）等表现。

流行病学

全球ATP7B突变基因携带者为1/90，Wilson病患病率约0.25/10000-4/10000，由于临床上Wilson病患者极易被误诊或漏诊，因此该患病率可能较真实情况偏低。

 

肝豆状核变性可发病于任何年龄段，最常发生在5岁至35岁之间，小于10岁的患者多以肝脏症状首发。研究显示，表现为神经精神系统症状的患者中，男性多见；表现为肝脏症状的患者中，女性多见。

 

发病机制

食物中的铜通过门静脉运输，最终进入到维持全身铜平衡的器官-肝脏中，由于铜转运ATP酶功能障碍导致胆道铜排泄障碍，肝脏中的铜逐渐积聚。当肝脏储存铜的能力耗尽时，过量的非铜蓝蛋白铜进入系统循环，沉积在各种器官中，产生肝外铜毒性。

 

铜(Cu)毒性对各器官的影响

来源：Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease

 

临床表现及诊断

以肝脏受累为主要表现的Wilson病患者发病相对较早（>2岁就可能发病），神经系统病变常较肝病晚10年出现（通常>15岁）。很大一部分无症状患者是由于转氨酶水平升高而意外确诊的，或者是在家庭筛查过程中确诊的。

 

肝脏受累主要表现为血清转氨酶水平升高以及相关症状，如肝肿大、门脉高压、食管静脉曲张等；神经系统症状可以出现如震颤、肌张力障碍、舞蹈障碍、流口水、吞咽困难或构音障碍的症状；除此以外患者还可能出现K-F环、葵花样白内障、溶血性贫血等症状。

Wilson病患者一般通过铜代谢相关生化检查、裂隙灯检查角膜K-F环、血尿常规、肝功检测、基因筛查及影像学进行检测诊断。

 

药物治疗

针对Wilson病治疗的核心是促进铜的排出和减少铜的吸收，促进铜排出的药物主要有D-青霉胺、二巯丙磺酸钠和二巯丁二酸；减少铜吸收的药物包括锌剂和四硫代钼酸铵；对于肝损伤的患者，还需护肝治疗。

 

D-青霉胺可通过巯基螯合铜，促进铜从尿排泄，也可诱导肝细胞金属硫蛋白的产生，与铜结合后可减轻铜的肝毒性，是目前治疗Wilson病最常用的药物。但D-青霉胺不良反应较多，常会出现过敏反应及肾脏损伤，目前在欧美国家已使用曲恩汀替代，但曲恩汀在我国尚未上市。

 

锌剂可诱导肠黏膜细胞产生金属硫蛋白，金属硫蛋白对铜的亲合力强，易于与肠黏膜细胞内的铜结合，同时可以逆转Wilson病患者体内氧化型与还原型谷胱甘肽的失衡。

 

根据2022年9月美国肝病学会发表的最新版Wilson病诊断和治疗指导意见：所有新确诊Wilson病的患者均应该启动终生药物治疗；症状性Wilson病患者的初始治疗应该包括一种螯合剂；无症状患者的治疗可以用螯合剂或锌剂。

 

谷胱甘肽对治疗肝豆状核变性的帮助

国外有研究发现，铜与谷胱甘肽在镁盐及ATP的催化下可在体外合成铜蓝蛋白，这为谷胱甘肽治疗肝豆状核变性提供了理论基础。

 

谷胱甘肽主要由人体肝脏合成，是细胞内最重要的非蛋白巯基化合物，含巯基极为丰富，具有抑制细胞凋亡，活性氧化还原系统，调节机体免疫功能等作用。

 

在肝豆状核变性治疗中谷胱甘肽可以络合细胞中的铜，并将其转移到金属硫蛋白（MT）中储存，同时防止MT中半胱氨酸残基的氧化，使更多MT半胱氨酸残基仅用于金属螯合。除以上作用之外，谷胱甘肽还可以治疗肝豆状核变性引起的肝脏损伤。

 

 

来源：The role of glutathione in copper metabolism and toxicity

 

 

国内以谷胱甘肽、D-青霉胺、二巯丁二酸作为对照治疗Wilson病，3个药物的有效率相当，而谷胱甘肽的不良反应发生率远少于二巯丁二酸和D-青霉胺。

 

饮食注意及预后

对于Wilson病患者患者日常应该避免摄入含高浓度铜的食物，如：动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等，不用铜制的餐具及用具。如果日常饮用的是井水或通过铜管运输的水，应检查其含铜量，如果水的铜含量高，建议使用净水系统。

 

Wilson病患者需要进行长期规范的限铜抗铜治疗，作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长；如果不遵医嘱、随意服药或自行中止治疗，很可能会出现疾病进展，并可能在短期内发生终末期肝病或严重的神经系统并发症，甚至导致死亡。

 

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参考文献：

1.中国肝豆状核变性诊治指南（2021年版）

2.肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）

3.贾继东,欧晓娟等.《2022年美国肝病学会实践指导：肝豆状核变性的诊断和治疗》意见要点[J],临床肝胆病杂志,2022,38(12):2709-2711.

4.Anna Jopowicz,Beata Tarnacka.Neurological Wilson’s Disease Signs—Hepatic Encephalopathy or Copper T oxicosis? Diagnostics (Basel).2023,13,893.

5.张波,杨雄杰等.谷胱甘肽片治疗肝豆状核变性的临床研究[J],中国新药与临床杂志,2011,30(3):199-202.

6.Anna C , Tomasz L et al.Nature Reviews Disease Primers article: Wilson disease.Nat Rev Dis Primers; 2018,4(1): 21.

7.Freedman JH, et al.The role of glutathione in copper metabolism and toxicity. J Biol Chem. 1989.